无机纳米材料通过催化作用驱动细胞活性氧（H2O2，O2·-，O2等）发生化学转化，是其毒性等生物学效应的重要来源，由此开展抗菌、抗氧化、抗肿瘤等生物应用是纳米医学的重要课题。中国科学院国家纳米科学中心研究员高兴发团队长期用理论与模拟手段研究纳米材料催化活性氧转化的机制与规律，发展了纳米毒性预测理论和相关生物应用的计算设计方法，最近在该方向取得了系列进展。
1、“透明”机器学习虚拟筛选靶向肿瘤H2O2的2D纳米材料
实体瘤富含H2O2分子，纳米材料催化H2O2攫氢反应（类过氧化物酶催化）可导致氧化应激毒杀肿瘤；纳米材料催化H2O2歧化反应（类过氧化氢酶催化）可缓解乏氧抑制肿瘤增殖。因此，预测纳米材料对H2O2的催化活性可用于前瞻性地设计靶向H2O2的抗肿瘤纳米材料。研究团队前期发展了预测纳米表面催化H2O2攫氢反应的理论模型（ACS Catal., 2020，10，12657），最近发展了预测纳米表面催化H2O2歧化反应的理论模型。这些模型基于催化机制，物理意义清晰，与密度泛函计算结合原则上可预测纳米材料的上述抗肿瘤活性。
为提高理论模型预测2D材料抗肿瘤活性的效率，研究人员进一步为模型中的描述符物理量训练了机器学习计算方法，建立了高效筛选抗肿瘤2D纳米材料的计算机方案。该方案兼具物理模型的可解释性与机器学习方法的高效性，用普通电脑与材料数据库连接即可实现虚拟筛选，为2D材料的抗肿瘤应用研究提供了高效理论工具（图1）。相关工作以Clear-box machine learning for virtual screening of 2D nanozymes to target tumor hydrogen peroxide为题，发表于《先进保健材料》（Advanced Healthcare Materials）。
图1 虚拟筛选抗肿瘤2D材料的“透明”机器学习方案。针对2D材料体系训练了计算H和OH吸附能的机器学习模型，将机器学习模型与预测催化活性的吸附能模型结合，获得了不依赖昂贵密度泛函计算，高效筛选潜在抗肿瘤材料的计算机方案。
2、配体轨道能模型刻画MOF催化活性的远端取代基效应
纳米材料催化O2攫氢反应（类氧化酶催化）同样具有抗肿瘤应用前景，例如可利用该反应消耗肿瘤细胞的葡萄糖分子“饿死肿瘤”。前期实验发现MOF材料活化O2的活性与取代基的Hammett常数成正比，研究团队通过密度泛函计算发现，MOF还原为该反应过程最可能的决速步，由于Hammett常数大的拉电子基团有利于MOF还原，可提高催化活性，解释了实验结果（Advanced Materials, 2021, 33, e2005024）。
然而，一些MOF在催化磷酸酯键水解时，推电子基团有利于提高催化活性。为深入研究MOF取代基调控催化活性的机制与规律，该团队以UiO-66为模型体系，研究了其催化两类反应的取代基效应，提出了“配体轨道能量模型”。该模型将催化反应的决速过渡态到前一个中间体的过程表示为决速过程，决速过程中MOF上的净电荷变化表示为ΔQMOF。模型指出，ΔQMOF的正负决定了取代基效应的方向性：当ΔQMOF > 0时，决速过程中电子从MOF向反应物转移，推电子基团有利于MOF给出电子，可提高催化活性；ΔQMOF < 0时，决速过程中电子从反应物向MOF转移，拉电子基团有利于MOF接受电子，可提高催化活性。由于取代基效应源自于连接配体π轨道与金属节点d轨道的远程π-d共轭，配体的LUMO（ELUMO）能级决定了取代基效应的作用强度。由此提出了关系式定量描述取代基效应对MOF催化活性的调控规律（图2）。取代基效应一般用经典Hammett方程定量描述，而该方程使用经验参数，限制了其使用范围。配体轨道能量模型揭示了MOF催化取代基效应的底层机制，避免了经典Hammett方程使用不可移植经验参数的缺点，有望用于未来指导研制基于MOF孔道结构，具有反应底物选择性的纳米毒性调控技术。相关工作以Remote substituent effects on catalytic activity of metal-organic frameworks: a linker orbital energy model为题，发表于《npj计算材料学》（npj Computational Materials）。
